2020 年度新知答主
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急性缺血性卒中(Acuteischemicstroke，AIS)是脑血管病最常见的一种类型，在我国每年新发病例可达200万。它具有高发病率、高致残率、高复发率和高病死率等特点，严重威胁人类生命健康。它的病因复杂，可能与动脉粥样硬化、血脂异常、血流动力学改变和血液成分改变等因素有关。
中华医学会神经病学分会指南推荐使用脑卒中病因学分型TOAST进行诊断。这是国际公认的缺血性脑卒中病因学诊断首选标准。该分型标准基于1993年Adams学者提出的病因分型法，将AIS患者病因分为5型：大动脉粥样硬化型(Large-arteryatherosclerosis，LAA)、心源性梗死型(Cardioembolism，CE)、小动脉闭塞型(Smallarteryocclusion，SAO)、其他明确原因型(Otherdeterminedetiology，SOE)、不明原因型(Undeterminedetiology，SUE)五种类型。不同亚型的病因、危险因素、病灶分布及病情严重程度均不同，治疗方案的选择上也有差异。因此，临床早期明确分型对患者治疗及预后至关重要。
01制定目标
LAA型脑梗塞急性期治疗。
LAA型脑梗塞是我国缺血性卒中中最常见的一种。其诊断标准为：通过血管影像学检查发现与脑梗死神经功能缺损相对应的颅内外大动脉闭塞或狭窄(狭窄≥动脉横断面的50%)，并且至少有一个以上危险因素或动脉粥样硬化证据。LAA患者的主要脑动脉和皮质支都发生了不同程度的粥样硬化病变，病灶部位主要位于髓鞘丰富的脑叶与基底节，并具有血管堵塞的临床表现，脑组织损伤体征明显，提示其神经损伤程度及慢性炎症程度可能更严重。但长期作用可能使机体产生大量血管内皮生长因子，促进缺血区域新生血管的形成，病灶周围侧枝循环较丰富。
静脉溶栓治疗对LAA 型AIS患者的效果较好。根据各项研究及指南，对于符合静脉溶栓标准的LAA型缺血性脑卒中患者，无论年龄和严重程度如何，阿替普酶静脉溶栓大多能获益。因此，在临床工作中，对于经过筛选符合条件的AIS患者，在充分告知获益及风险的情况下都应积极进行静脉溶栓治疗。静脉溶栓的有效性是建立在血管早期再通的基础上，而血管早期再通可能因血栓大小、成分及来源而异。在LAA型缺血性脑卒中患者中，静脉溶栓后症状性颅内出血(sICH)发生率明显高于CE型缺血性脑卒中患者，且溶栓后3个月的临床转归较差。虽然理论上富含纤维蛋白的心源性栓子较富含红细胞的动脉粥样硬化性栓子更易溶解，但现有研究得出了相反的结论。对于LAA所致的大血管闭塞性脑卒中，由于是慢性闭塞过程，侧支循环较为丰富，静脉溶栓效果较好。而对于CE所致的大血管闭塞型脑卒中，由于发病即达高峰，死亡率及出血率均较高，溶栓效果及预后仍存在较大争议。因此，临床工作者对CE型缺血性脑卒中患者是否应该进行静脉溶栓决策时仍存在疑惑。 目前多项研究表明，年龄偏大、静脉溶栓后24hNIHSS评分偏高是预后不良的独立危险因素，而TOAST病因学分型与预后不良并无相关性。
对于溶栓后的24小时内进行抗栓治疗的风险尚不明确，国内外指南及共识仍建议在溶栓后24小时后复查头颅CT排除出血后再进行后续的抗栓治疗。此外，在LAA型脑梗塞急性期不建议进行抗凝治疗来预防早期卒中复发、阻止神经功能恶化或改善预后。
02
CE型脑梗塞急性期治疗。
心源性卒中是指由心脏和主动脉弓的栓子引起的脑动脉栓塞，导致相应脑功能障碍的临床综合征。心源性栓塞造成的卒中占缺血性卒中的14%-30%，隐源性卒中(占缺血性卒中的25%)的机制也推测为心源性栓塞所致。与其他病因所致的缺血性卒中相比，心源性卒中的病情程度相对更重、预后更差、复发率更高。其防治策略也与动脉粥样硬化等原因所致卒中有很大不同。心源性卒中多存在明确的心血管系统基础疾病或危险因素，其中70%存在心房颤动。但目前临床上对心源性卒中的防治仍存在认识不足、治疗不规范等问题，致使心源性卒中患者的残疾率和死亡率居高不下。 根据国内外近年来的相关临床研究及更新的心源性卒中相关指南，我国老年病学会神经病学组以及心源性卒中治疗中国专家共识组提出了《心源性卒中治疗中国专家共识（2022）》。该指南指出，心源性卒中治疗的一般原则是：在急性期治疗时间窗内应积极进行静脉溶栓和(或)血管内治疗，以尽可能最大程度地挽救缺血半暗带，减少神经功能残疾;针对心源性卒中的不同病因采取相应的治疗措施，以预防卒中的复发，并积极进行神经康复治疗。 希望我的修改能够帮到你。
心源性卒中急性期存在静脉溶栓使用受限或其他复杂情况。例如，在发病前接受了抗凝治疗、近期瓣膜手术或经皮冠状动脉支架植入术，以及感染性心内膜炎相关卒中等，均会影响或限制急性期静脉溶栓或血管内治疗的决策。 心源性卒中专家共识(2022)指出：对于华法林但INR<1.7或预防剂量低分子肝素的患者，可考虑静脉溶栓治疗;对于正在服用新型口服抗凝剂(Novel oralanticoagulants，NOACs)治疗的患者，应尽量避免静脉溶栓治疗，除非明确其在48h内未曾服用NOACs，且实验室检查肾功能和凝血指标均正常时，向患方充分交代风险后可予以静脉溶栓或血管内治疗;对于感染性心内膜炎患者，为避免感染扩散，不应予以静脉溶栓。对于超过静脉溶栓时间窗(4.5h)但发病仍在24h内的大血管闭塞的患者可考虑直接机械取栓治疗，治疗目标在于达到改良脑梗死溶栓治疗分级(mTICI)２b/３级的再灌注。
辑:目前，我国主要使用阿替普酶和尿激酶进行溶栓治疗。近期，替奈普酶也被用于动脉溶栓治疗。尿激酶通过激活纤溶酶发挥溶栓作用。对于发病时间<6h的急性脑梗死患者，采用尿激酶静脉溶栓安全有效。然而，尿激酶对陈旧性血栓的溶栓作用并不理想。心源性栓子富含纤维蛋白、血小板聚集物及白细胞等成分，因此对心源性脑卒中患者而言，使用rt-PA溶栓效果比尿激酶更佳。
辑:关于心源性卒中急性期抗血小板药物治疗和抗凝治疗预防复发的循证学证据，目前尚不足。根据多项单样本、非随机对照试验结果，国内外专家建议：口服抗血小板药物治疗应在溶栓24h后复查头颅CT排除出血后选择性使用;替罗非班(一种GPIIb/IIIa受体的非肽类拮抗剂)可作为不符合静脉溶栓者的替代治疗，可酌情联合静脉溶栓或血管内治疗，但证据不高;对于心源性卒中急性期抗凝时机的选择，建议大多数合并房颤的患者在发病后的第4～14天内开始口服抗凝治疗。目前仍缺乏可靠的数据来明确急性卒中后重启口服抗凝剂(Oralanticoagulant，OAC)的最佳时间。2016年欧洲卒中组织(ESO)和2018年欧洲心律协会关于房颤患者的管理指南均推荐“1-3-6-12原则”，即短暂性脑缺血发作患者可在发病后1d予以抗凝治疗;轻型(NIHSS评分<8分)非致残性脑卒中发病3d后可抗凝治疗;中型脑卒中(NIHSS评分8～15分)发病6d后可抗凝治疗;重型脑卒中(NIHSS评分≥16分)发病12d后结合复查头颅MRI或CT结果酌情考虑抗凝治疗。中国脑梗死诊治指南(2018)也未对脑梗死急性期抗凝治疗的具体时间和方法做出明确规定。四项随机对照试验一致表明：NOACs在降低房颤患者卒中或系统性栓塞的风险方面并不劣于华法林，且在颅内出血不良反应方面具有更高的安全性。因此，心源性卒中发生出血转化的风险较高，即便存在抗凝指征(如房颤、瓣膜病)，治疗启动或重启抗凝时间也应视病情严重程度、急性期梗死灶面积、出血风险高低和NOACs起效快、安全性高等特点而定。
03
SAO型脑梗塞急性期治疗：
SAO型脑梗死主要由于穿支动脉或终末小动脉本身病变引起，临床上常表现为双侧脑血管均受累出现病变，病灶多分布在深部脑白质、脑干等部位，病灶弥散。这种类型脑梗死多为轻型卒中，其病死率及致残率相对较低，预后良好。根据其临床表现，可将其分为纯运动性卒中、纯感觉性卒中、构音不良-手笨拙综合征等类型。结合国内外及我国最新缺血性卒中诊治指南，对于处于静脉溶栓时间窗内SAO型急性脑梗塞患者，排除禁忌症后建议予以静脉溶栓;对于未接受静脉溶栓的轻型缺血性卒中患者发病24h内予以双联抗血小板治疗，连续用药21d，可显著降低90d内的卒中复发率及死亡率。与其他类型脑梗塞相比，对于SAO型脑梗塞的急性期及恢复期的治疗重点在于血管危险因素的控制，尤其是将血压、血糖、血脂、血同型半胱氨酸等控制在良好水平，可有效降低脑卒中的复发。
04善于利用时间。
针对急性期治疗，对于急性脑梗塞的SOE型患者，应采取相应的措施。
除了上述3种临床常见且明确的病因外，其他少见的原因，如血凝障碍性疾病、血液成分改变、各种原因所致的血管炎、血管畸形、结缔组织病、夹层动脉瘤和肌纤维营养不良等，对于各种特殊原因导致的脑梗塞治疗方式的选择都有所不同。《2018年美国急性缺血性卒中早期管理指南》指出，对于有潜在出血风险或凝血功能障碍病史的急性缺血性脑卒中患者，目前使用阿替普酶静脉溶栓的安全性和有效性尚不确定，因此应以个体化为基础选择静脉溶栓治疗。然而，结合我国当前的医疗环境现状，我国脑血管病学组专家们均建议，对于存在出血风险及凝血功能障碍病史的急性缺血性脑卒中患者，在使用溶栓治疗时需谨慎。对于血小板计数<100×109/L、INR>1.7、APTT>40s或PT>15s的急性缺血性脑卒中患者，不推荐使用阿替普酶溶栓治疗。结合AHAGWTG-卒中注册人群进行的一项病例对照研究，该研究共纳入832例成年镰状细胞病患者以及符合条件的对照组，结果显示镰状细胞病对阿替普酶静脉溶栓治疗是安全的，且对出院转归无显著影响。因此，国内外最新指南均推荐可对合并镰状细胞病患者予以溶栓治疗。对于存在动脉夹层的急性缺血性脑卒中患者，动脉夹层的位置、大小以及是否存在夹层分离均会影响治疗方式的选择。对于已知或疑似与颅外段颈动脉夹层分离相关的急性缺血性脑卒中患者，因破裂风险高，建议不予以溶栓。对于已知或怀疑与颅内动脉夹层分离相关的急性缺血性脑卒中患者，如果排除绝对禁忌症，则予以阿替普酶静脉溶栓是合理的。而对于颅内动脉夹层分离相关的急性缺血性脑卒中患者，目前予以阿替普酶静脉溶栓的安全性和有效性仍不明确，欧美指南建议充分评估后予以静脉溶栓是合理的，但我国近期更新的指南将其列入了相对禁忌症的范畴，应充分告知患方获益及风险，结合
05 分清轻重缓急，重要的事情先做
关于SUE型脑梗死急性期治疗的方案。
由于病因不明或辅助检查未找到病因、辅助检查不充分等原因，SUE型脑梗死患者可能出现两种或多种病因。在急性期，排除绝对禁忌症后，可以给予阿替普酶静脉溶栓治疗，积极控制血管危险因素，加强康复及护理，以减少急性期并发症的发生。此外，风湿免疫类疾病、各种性质的动脉炎、抗磷脂抗体综合征、遗传因素等在中青年脑梗死发病中也越来越受到重视。临床应根据具体情况个体化选择适当的二级预防方案。
06
AIS患者的静脉溶栓治疗指南已经更新。
我国和欧美国家更新后的AIS诊疗指南中静脉溶栓部分都显著减少了绝对禁忌症，并扩大了相对禁忌症的范围。这些调整旨在让更多在治疗时间窗内的AIS患者从静脉溶栓治疗中获益，优化神经功能结局，减轻家庭和社会经济负担。2021年，欧洲卒中组织(ESO)发布了《欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》，全面系统地总结了AIS静脉溶栓治疗的最新研究进展。该指南提供了48条推荐意见，包括不同患者亚组、超时间窗、影像学选择策略、阿替普酶和替奈普酶的相对和绝对禁忌证的进一步建议。此外，该指南还新增了对醒后卒中或症状发作时间不明患者选择静脉溶栓(IVT)治疗的推荐。
6.1对于症状发作时间小于4.5小时的AIS患者，推荐使用阿替普酶静脉溶栓治疗，该治疗可以改善症状和功能结局。标准剂量(0.9mg/kg)的阿替普酶，与较低剂量(0.6mg/kg)的阿替普酶相比，可以获得更好的功能结局。对于年龄大于80岁的AIS患者，在排除禁忌症后，仍建议使用阿替普酶静脉溶栓治疗。但对于基础疾病多、一般情况差、既往有残疾的高龄患者，溶栓需慎重。虽然ESO专家组成员推荐可予以静脉溶栓，但证据级别低，循证学依据不足，临床上需充分告知获益与风险，予以个体化处理。
轻型卒中患者需评估致残性和非致残性。对于急性轻型非致残性卒中患者，不建议静脉溶栓;对于轻型致残性卒中患者，建议使用阿替普酶进行静脉溶栓。对于轻型非致残性卒中且经血管检查证实存在大血管闭塞的情况，目前尚无循证学依据提出建议。但专家组提出了建议行机械取栓前可予以进行阿替普酶静脉溶栓的共识。对于神经功能迅速改善的AIS患者，是否进行溶栓治疗无循证学依据。但专家组提出治疗决策应以就诊时临床表现为基础，专家共识仍建议排除禁忌症后可予以静脉溶栓治疗，不应为了等待症状的缓解而延误溶栓时机。
对于严重AIS患者，如果头颅CT平扫上早期缺血性改变范围大，建议在特定的病例中考虑阿替普酶静脉溶栓治疗。这些病例应满足以下选择标准：是否满足机械取栓的适应症、多模式影像评估失配结果、症状持续时间、脑组织病变范围、既往疾病等。对于卒中前服用抗栓药物的AIS患者，如果仍然可进行静脉溶栓治疗，那么应该考虑以下情况：是否存在抗栓药物抵抗、多模式影像评估失配结果、症状持续时间、脑组织病变范围、既往疾病等。对于服用新型口服抗凝药(如达比加群、利伐沙班等)48h内发生AIS的患者，如果凝血检验结果未知或抗Xa活性或凝血酶时间异常，那么目前没有足够的证据来提出循证学建议。对于发病48h内服用达比加群且凝血检验结果无异常的AIS患者，建议联用依达赛珠单抗和阿替普酶静脉溶栓;而对于卒中前48h内服用Xa因子抑制剂的患者，所有专家均建议不溶栓。
对于近3个月内有AIS病史的患者，目前尚无证据进行循证学推荐。专家共识指出：在符合一定条件的患者中可予以静脉溶栓治疗，例如：卒中发生时间超过一个月且梗塞面积小，临床恢复良好时，可以行静脉溶栓。对于AIS发生时伴有痫性发作，既往痫性发作为溶栓禁忌症，在更新的欧洲静脉溶栓指南中将痫性发作纳入相对禁忌症，在排除癔症、头颅外伤后，建议阿替普酶静脉溶栓，但证据级别较低，临床应用时需根据实际情况充分评估。对于AIS合并主动脉弓夹层的患者建议不溶栓;合并孤立性颈动脉夹层的患者，建议阿替普酶溶栓治疗;对于合并颅内动脉夹层的患者目前尚无循证学建议，专家共识建议不溶栓。对于合并发病1周内的ST段抬高型心肌梗死患者，建议不溶栓;发病1周至3个月内的ST段抬高型心肌梗死，静脉溶栓均需谨慎，专家共识建议充分评估心肌梗死范围。合并3个月内的非ST段抬高型心肌梗死，建议阿替普酶静脉溶栓。
6.2症状发作时间不明确或发作时间4.5～9.0h的AIS患者溶栓决策推荐2021版ESO指南认为，颅脑CT或MRI核心/灌注失配可以将阿替普酶静脉溶栓治疗时间窗从4.5h延长到9.0h，这一推荐改变了既往阿替普酶静脉溶栓时间窗严格控制在4.5h的研究结果，使更多的AIS患者有机会接受静脉溶栓治疗，最大程度地减少神经功能缺损症状。对于症状发作时间不明确或时间在4.5～9.0h的患者，均需进行多模式影像学检查(DWI-FLAIR失配或核心/灌注)，明确核心梗死区和低灌注区的关系。磁共振弥散加权成像(MRI-DWI)与液体衰减反转恢复(FLAIR)成像失匹配可以量化缺血半暗带，显示出可挽救的脑组织，并可以识别出症状发作时间4.5～9.0h且受益于阿替普酶静脉溶栓治疗的患者。AIS患者静脉溶栓扩展时间窗(EXTEND)试验定义影像学核心/灌注失匹配的标准为梗死核心体积<70mL，严重低灌注体积/梗死核心体积>1.2;不匹配体积>10mL。若符合上述情况的患者就诊于非取栓中心，专家组建议仔细评估后可予以静脉溶栓;若就诊于取栓中心且无取栓禁忌证时，在机械取栓前是否进行静脉溶栓目前尚无循证学建议。对于醒后卒中或发病时间未明的AIS患者，即最后被发现正常的时间>4.5h或自睡眠中点开始计时到发现症状时间<9h，进行多模式影像学评估发现核心/灌注失匹配，无论是否计划进行机械取栓，均建议充分评估后进行静脉溶栓治疗。对于发病时间不确定或醒后卒中的患者，阿替普酶静脉溶栓治疗的利弊平衡存在临床不确定性。但是，由于缺乏关于阿替普酶静脉溶栓治疗的大型高质量RCT研究，因此尚不清楚症状发作时间4.5～9.
07年
小结。
各亚型的治疗侧重点不同，因此制定个体化治疗方案有助于促进疾病的转归。但是，静脉溶栓与不同TOAST亚型脑卒中预后不良并无相关性。因此，临床医师不应纠结于患者的病因学分型，而应在征得患方同意后积极进行静脉溶栓及血管内治疗(包括动脉溶栓、机械取栓等)。明确的TOAST分型有助于选择缺血性卒中的后续二级预防方案。SAO亚型和LAA亚型患者主要患高脂血症、高血压和颈动脉硬化;SUE亚型患者主要患高同型半胱氨酸血症;SOE亚型患者主要患高血压和糖尿病;CE亚型患者主要患心脏病(如卵圆孔未闭、风湿性心脏病、心房纤颤、感染性心内膜炎等)。针对不同病因学分型的危险因素，采取针对性预防和治疗可以有效降低缺血性卒中的复发，为更多患者带来获益。
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